О применении препарата Ксидифон при нарушении кальциевого обмена

РГМУ                                                                                                             Ершова А.К.


Ксидифон относится к классу дифосфоновых комплексообразующих соединений, обладающих свойствами регулировать обмен кальция в организме. Дифосфонат нормализует усвоение кальция в костях и препятствует отложению его нерастворимых солей в мягких тканях [1-3]. Ксидифон является калий-натриевой солью оксиэтилиденбисфосфоновой кислоты, оригинальный способ синтеза которой разработан в России. Еще с середины 60-х годов прошлого века появились экспериментальные работы по изучению возможности лечебного применения синтетических аналогов неорганических пирофосфатов - бифосфатов [4].

В настоящее время доказана необходимость применения Ксидифона в комплексном лечении таких болезней, как кальциевый нефролитиаз и другие заболевания почек с нарушением обмена кальция (дизметаболическая нефропатия, интерстициальный нефрит), гипервитаминоз D, гиперпаратиреоз, в качестве средства, предупреждающего остеопороз иммобилизации, при эпилепсии, болезни Реклингаузена, болезни Фара, дерматомиозите, прогрессирующем оссифицирующем миозите и других миозитах, при миофасциальных отложениях кальция и атопической бронхиальной астме. Кроме того, Ксидифон хорошо зарекомендовал себя как ускоритель выведения из организма солей тяжелых металлов у детей [5].

Фармакологические свойства Ксидифона были изучены при различных патологических процессах (в том числе при гипервитаминозе D и гиперпаратиреозе) у человека и в эксперименте на животных. Выведение препарата из организма происходит в первые 5-6 ч после однократного приема внутрь. В последующие 6 ч происходит плавное снижение его выведения. Изучение фармакокинетики Ксидифона выявило различия в зависимости от двигательной активности больных, их возраста и способа введения препарата. Установлено, что при приеме Ксидифона внутрь концентрация его в крови и моче ненадолго (в течение 1-2 ч) резко повышается, затем постепенно снижается и через 10-12 ч препарат не обнаруживается в моче. Всасывание из желудка составляет в среднем 1-2% от вводимой перорально дозы. Соответственно снижению концентрации препарата в моче отмечается его лечебный эффект. Ксидифон снижает концентрацию ионизированного кальция и нормализует уровень общего кальция в крови. [6].

С клинической точки зрения чрезвычайно важным свойством Ксидифона является его способность стабилизировать клеточные мембраны, так называемые мембранопротекторные свойства с нормализацией гомеостаза кальция на уровне клетки. Показано, что Ксидифон, как и другие дифосфонаты, фиксируется на поверхности клеточных мембран, включается в их структуру, обеспечивая стабильность, устойчивость к спонтанному и ферментативному (фосфолипазы) гидролизу фосфолипидного компонента мембран. Именно стабилизация мембранных структур является одним из основных механизмов нормализации гомеостаза кальция в клетках [7,8]. В процессе поиска средств защиты при митохондриальной патологии был проведен эксперимент, подтверждающий влияние Ксидифона на митохондрии гладких мышц (мочевой пузырь) и на их контрактильную способность. Показано, что Ксидифон потенцирует энергозависимое накопление кальция во фракциях митохондрий, что свидетельствует о его положительном влиянии на обмен кальция в митохондриях и на сократительную активность гладких мышц [9,10].

            Как было сказано ранее, Ксидифон обладает широким спектром применения в клинической практике. Рассмотрим подробнее некоторые заболевания, при патофизиологическом лечении которых с успехом применяется данный препарат.

Гиперпаратиреоз – эндокринное заболевание, характеризующееся повышенной выработкой в околощитовидных железах полипептидного гормона паратирина или паратгормона. Паратгормон является основным медиатором поддержания гомеостаза кальция в организме. Секреция паратгормона регулируется непосредственно плазменной концентрацией ионизированного кальция, и его действие направлено на увеличение концентрации плазменного кальция.

В развитых странах первичный гиперпаратиреоз рассматривается как одна из главных эндокринологических проблем наряду с сахарным диабетом и заболеваниями щитовидной железы. С начала 70-х годов ХХ века эта патология перестала считаться редкой благодаря внедрению систематического лабораторного скрининга и применению автоматических анализаторов уровня кальция в крови [11]. Диффузная гиперплазия всех четырех желез встречается у 15 – 20% больных, причем примерно у половины из них – в рамках наследственных синдромов (в частности синдрома множественной эндокринной неоплазии I или IIа типа). Обычно заболевание выявляются случайно при обнаружении гиперкальциемии у пациента в отсутствие каких-либо симптомов [12].

Первичный гиперпаратиреоз – наиболее частая причина гиперкальциемии. Заболевание встречается в 2-4 раза чаще у женщин и поражает 0,05-0,1% популяции, доходя до 0,2% среди госпитализированных больных. Среди женщин старше 50 лет первичный гиперпаратиреоз диагностируется практически у каждой второй. Распространенность первичного гиперпаратиреоза увеличивается с возрастом, но болезнь может затрагивать людей всех возрастов, включая детей.

Помимо первичного, различают вторичный и третичный гиперпаратиреоз.

Первичный гиперпаратиреоз – заболевание, изначально вызываемое опухолевым или гиперпластическим изменением одной или нескольких околощитовидных желез, которое приводит к нерегулируемой гиперсекреции паратгормона и нарушению гомеостаза кальция в организме.

Вторичный гиперпаратиреоз – вторичная гиперфункция и гиперплазия околощитовидных желез, возникает при длительной гипокальциемии (чаще – при хронической почечной недостаточности).

Третичный гиперпаратиреоз – возникновение автономно функционирующей аденомы околощитовидных желез на фоне длительно существующего вторичного гиперпаратиреоза.

Этиология заболевания в большинстве случаев неизвестна. Патогенез клинических проявлений многогранен. В его основе лежит автономизация продукции паратгормона и отсутствие обратного контроля в ответ на гиперкальциемию [12]. Основными мишенями паратгормона являются кости и почки. Классическое поражение костей, наблюдаемое при данной патологии - фиброзно-кистозный остеит , в настоящее время встречается все реже. Наиболее чувствительным рентгенологическим признаком поражения костной ткани является субпериостальная резорбция средних фаланг пальцев кисти. Повышенное содержание паратгормона приводит к постоянной резорбции кальция из костей, что, в свою очередь, может приводить и к остеопении. Увеличенная экскреция кальция с мочой предрасполагает также к формированию нефролитиаза. Другие же симптомы гиперпаратиреоза связаны с гиперкальциемией как таковой и не относятся напрямую к гиперпаратиреозу. Они могут включать мышечную слабость, утомляемость, гиповолемию, тошноту, рвоту и в крайних случаях приводить к гиперосмолярной гиперкальциемической коме и смерти. Психоневрологические проявления являются наиболее распространенными и могут включать депрессию, беспокойство, нарушения памяти или весьма тонкие расстройства, которые часто не могут быть точно охарактеризованы пациентами. В тяжелых случаях при кальциемии, превышающей 3 ммоль/л, возможны сопорозные состояния и даже кома. Повышенная концентрация кальция в крови может увеличивать желудочную кислотную секрецию, выработку гастрина и способствовать развитию язвенной болезни. Развитие желчных конкрементов и панкреатита также связывают с гиперпаратиреозом у ряда пациентов.

В качестве лабораторной диагностики определяется повышенный уровень интактного паратгормона одновременно с увеличенной концентрацией ионизированного либо общего кальция сыворотки, что подтверждает диагноз гиперпаратиреоза [11] Определение витамина D и его метаболитов обосновано только при подозрении на гипер- или гиповитаминоз.

Лекарственная терапия включает в себя лечение непосредственно гиперкальциемии. Первоочередной целью является регидратация больных, что может быть достигнуто при помощи обильного питья в неосложненных случаях. В неотложных ситуациях применяют внутривенное восполнение объема циркулирующей плазмы хлоридом натрия и назначением мочегонных средств типа фуросемида. С целью патофизиологического лечения применяют введение дифосфонатов (Ксидифон). Обычно эффект наступает на 4-5 день после начала терапии. В группе больных, где необходимо более быстрое снижение уровня кальциемии, может быть использован препарат синтетического лососевого кальцитонина. Действие наступает быстро, но через несколько дней развивается полная рефрактерность к данному типу терапии. Также в качестве препаратов первой линии, особенно в случае паранеопластической гиперкальциемии, гипервитаминозах А и D, используются и глюкокортикоиды. Опыт применения кальцимиметиков (группа препаратов, блокирующих рецепторы кальция на паратиреоидных клетках) является многообещающим, хотя он пока недостаточен. Радикальным методом лечением гиперпаратиреоза является хирургическая операция [11].

Другой, наименее часто встречающейся патологией, для лечения которой с успехом применяется Ксидифон, является гипервитаминоз D. Это состояние, возникающее при передозировке витамина D или повышенной индивидуальной чувствительности, что сопровождается развитием симптомокомплекса D-витаминной интоксикации.

Среди причин возникновения данной патологии выделяют применение больших доз витамина D для лечения или профилактики; обычно суммарная доза выше 1 млн ME. Иногда гипервитаминоз вызывают и небольшие дозы, что объясняют повышенной чувствительностью к витамину D. В основе патогенеза лежит токсическое действие витамина D на клеточные мембраны, нарушение обмена веществ с развитием гиперкальциемии и гиперкальциурии, гиперфосфатурии, ацидоза, кальциноза тканей и внутренних органов. Клиническая картина характеризуется отсутствием аппетита, рвотой, сочетающийся с запорами, задержкой физического развития у детей, жаждой, полиурией. Больной возбужден, затем становится вялым, могут наблюдаться судороги, повышение артериального давления, замедление пульса. Ведущими биохимическими признаками являются гиперкальциемия, гиперкальциурия. Дифференциальный диагноз необходимо проводить с гиперпаратиреозом, идиопатическим кальцинозом.

Основным лечебным мероприятием является прекращение приема витамина D, что приводит к улучшению состояния. В тяжелых случаях, особенно у детей первых месяцев жизни, показано парентеральное введение изотонического раствора хлорида натрия и глюкозы, сердечно-сосудистых препаратов, аскорбиновой кислоты и витаминов А, В; также применяется преднизолон 1 мг/кг в течение 5-7 дней. Необходимо проведение мероприятий, направленных на дезинтоксикацию, восстановление нарушенных функций внутренних органов, нормализацию минерального обмена и выведение солей кальция из организма. Как было сказано выше, в основе патогенеза гипервитаминоза D лежит токсическое действие витамина D на клеточные мембраны, в связи с чем применение препарата Ксидифон приводит к значительному клиническому улучшению. Прогноз при данной патологии зависит от степени поражения внутренних органов.

При интоксикации витамином D и паратгормоном, в результате морфологических исследований было показано, что Ксидифон способствует ускорению процессов регенерации поврежденных тканей почки [13-15]. Было отмечено не только положительное действие препарата, но и общее мембраностабилизирующее, противовоспалительное действие; также наблюдалась нормализация уровня кальция в сыворотке крови.

Был показан ряд механизмов положительного действия Ксидифона при нарушении обмена кальция в мягких тканях, одним из которых является мембранопротекторный эффект Ксидифона и опосредованная защита мягких тканей от кальцификации. Кроме того, в эксперименте на животных, продолжавшемся в течение 3-х лет, было подтверждено антиканцерогенное действие Ксидифона, который с 80-х годов ХХ века с успехом используется при злокачественных опухолях костей (метастазах) и раке молочной железы за рубежом [1, 2, 16]. Кроме того, Ксидифон дает дополнительный положительный эффект при дизметаболической нефропатии и интерстициальном нефрите, заключающийся в умеренном противовоспалительном, анальгезирующем и фибринолитическом действии, что особенно важно при присоединении инфекции или склонности к камнеобразованию [17, 15].

Как мембранопротектор, Ксидифон оказывает мощное тормозящее действие на выделение медиаторов воспаления и аллергии - лейкотриенов и фактора активации тромбоцитов, снижает степень дегрануляции базофилов, увеличивает содержание Т-супрессоров, снижает уровень иммуноглобулина Е в плазме и трансмембранное перемещение ионов кальция в стимулированных лейкоцитах [18]. При лечении бронхиальной астмы Ксидифоном улучшается вентиляционная функция легких [19].

Описано много других эффектов дифосфонатов, в частности Ксидифона. Получены данные о том, что в клетках животных дифосфонаты значительно снижают действие мутагенов [20-23].

Достаточно изученным является иммуномодулирующий эффект дифосфонатов. Показано, что они обладают выраженным тропизмом к тканям иммунной системы. Под влиянием метилендифосфоновой кислоты в иммунных клетках животных изменяется уровень биосинтеза ДНК, РНК, белка, активность некоторых ферментов обмена аденозина и АМФ. С другой стороны, метилендифосфоновая кислота практически не оказывает влияния на поглощение и метаболизм аденозина в иммунных клетках. Показано также, что дифосфонаты приводят к торможению биосинтеза антител к Т-зависимым антигенам и ингибированию реакций клеточного иммунного ответа, что обусловлено влиянием их на функциональную активность Т-клеток. Считается, что биохимической основой иммуномодуляторного действия дифосфонатов является торможение в клетке активности неорганической пирофосфатазы. По всей видимости, иммуномодуляторный эффект Ксидифона отражает суммирование их действия на биохимические реакции, протекающие с участием неорганических пирофосфатов в иммунокомпетентных клетках, и что в основе этого эффекта лежат накопление дифосфонатов в иммунной системе и структурное подобие между ними и неорганическим пирофосфатом. На моделях клеточного иммунного ответа установлено, что дифосфонаты предотвращают развитие как системной, так и локальной форм реакции гиперчувствительности замедленного типа и не оказывают цитотоксического действия на иммунные клетки [24, 25]. На этом основано применение Ксидифона при атопической бронхиальной астме, а также этим же частично объясняется противовоспалительное действие при заболеваниях почек.

Было показано, что Ксидифон как in vivo, так и in vitro, достоверно снижает содержание сывороточного и внутриклеточного холестерина, пролиферирующую активность клеток, нормализует энзимотический спектр лизосом адипоцитов и тромбоцитов. На этом действии основаны рекомендации применения Ксидифона в качестве антиатеросклеротического средства [26]. Также в процессе клинических исследований было доказано, что совместно с применением Ксидифона необходим ежедневный прием витамина Е (в физиологических дозах) в течение всего курса лечения.

Первичный курс лечения составляет 14 дней. При необходимости продолжительного лечения Ксидифоном повторные курсы проводят через 1,5-2 мес. годами (дерматомиозит, мочекаменная болезнь, интоксикация солями тяжелых металлов и др.). Ксидифон в настоящее время используется в виде 2%-го раствора. Назначается из расчета 10 мг на 1 кг массы тела на прием за 30 мин до еды 1-2 раза в день в течение от 2 недель до 3 месяцев. Противопоказаниями к применению данного препарата являются гиперчувствительность, гипокальциемия, беременность, период лактации. C осторожностью необходимо применять его при хроническом энтероколите и почечной недостаточности.

Таким образом, Ксидифон является уникальным препаратом, регулирующим обмен кальция в организме, который в настоящее время занимает прочное место как препарат в терапии различных патологий.

 

 

 

Список литературы:

1.      Архипова О.Г., Юрьева Э.А., Дятлова Н.М. Перспективы применения комплексонов в медицине. Журн Всесоюзн хим инст им. Д.И. Менделеева 1984; 29: 3: 316-320.

2.      Вельтищев Ю.Е., Юрьева Э.А., Архипова О.Г. Некоторые перспективы клинического изучения лечебного применения фосфоновых соединений. Вопр мед хим 1975; 5: 451-461.

3.      Вельтищев Ю.Е., Юрьева Э.А., Кудрин А.Н. Биологически активные фосфоновые кислоты и их производные. Хим фарм журн 1983; 17: 3: 282-290.

4.      Fleisch H. Bisphosphonates in bone disease. New York, London 1997; 184.

5.      Юрьева Э.А., Алексеева Н.В. Ксидифон - кальцийрегулирующий препарат. Российский вестник перинатологии и педиатрии, N4-1999, с.45-49.

6.      Вельтищев Ю.Е. (ред.) Ксидифон - новое средство регуляции обмена кальция в организме при патологии. Деп ВНИИМИ N 72-13-85 1985; 180.

7.      Вельтищев Ю.Е. Проблемы мембранной патологии в педиатрии. Вопр охр мат и дет 1981; 27: 4: 3-9.

8.      Вельтищев Ю.Е., Капустян А.М. Проблемы патологии детского возраста в аспекте нарушения структуры и функции биологических мембран. Научн обзор ВНИИМИ. М 1982; 82.

9.      Марченко С.Н., Бурдыга Ф.В., Бабич Л.Г., Юрьева Э.А. Влияние ксидифона и АМОК на транспорт Са++ в субклеточных фракциях гладкой мышцы и ее сократительную способность. В сб.: Полиорганная мембранная патология. Ред. Ю.Е. Вельтищев и др. М 1991; 181-191.

10.  Yurieva E.A., Osmanov J.M., Raba G.P., Matkovskaya T.A. Pharmacological characteristics of xydiphone. Bone 1996; 17: 6: 618.

11.  Черенько С.М. Первичный гиперпаратиреоз: современный взгляд на распространенность, диагностику и хирургическое лечение. Здоровье Украины 2007; 22/1; на стр. 50-53.

12.  Zahrani AAI, Levine M. Primary hyperparathyroidism. Lancet 1997;349:1233–1238.

13.  Юрьева Э.А., Симанина Л.В., Алексеева Н.В., Воздвиженская Е.С. Ксидифон как средство фармакологической диагностики при мочекаменной болезни. В сб.: Новый хелатирующий агент - ксидифон. Ред. Ю.Е. Вельтищев и др. М 1990; 52-57.

14.  Юрьева Э.А., Воздвиженская Е.С., Алексеева Н.В., Симанина Л.В. Клинические аспекты дизметаболических нефропатий, интерстициального нефрита, мочекаменной болезни при кальцифилаксии. Педиатрия 1989; 1: 42-48.

15.  Юрьева Э.А., Дунаева И.П., Кулакова Т.И., Коровина Н.А. Эффективность ксидифона в зависимости от способа его применения при дизметаболической нефропатии и интерстициальном нефрите. В сб.: Новый хелатирующий агент - ксидифон. М 1990; 62-70.

16.  Чалов М.Б., Архипова О.Г., Криницкая Л.В., Алексеева Н.В. Антиканцерогенная активность ксидифона у экспериментальных животных. В сб.: Новый хелатирующий агент - ксидифон. Ред. Ю.Е. Вельтищев и др. М 1990; 70-74.

17.  Юрьева Э.А., Дунаева И.П., Кулакова Г.И., Коровина Н.А. Дизметаболические нефропатии и интерстициальный нефрит, сочетающиеся с полиорганной мембранной патологией у детей. В сб.: Полиорганная мембранная патология. М 1991; 77-83.

18.  Святкина О.П., Круглый Б.И. Изменение высвобождения лейкотриенов у детей с атопической бронхиальной астмой. Деп ВНИИМИ АМН СССР. N 10328. М 1986; 2.

19.  Святкина О.П. Лейкотриены - новый класс высокоактивных биологических веществ. Успехи соврем биологии 1984; 99: 3: 413-425.

20.  Вельтищев Ю.Е., Селезнев Ю.С. Антимутагенное действие ксидифона. Генетика 1978; 14: 1276-1278.

21.  Вельтищев Ю.Е., Юрьева Э.А., Дятлова Н.М. Хелатирующие агенты в фармакологии, токсикологии и терапии. В сб.: Новый хелатирующий агент - ксидифон. Ред. Ю.Е. Вельтищев. М 1990; 2-12.

22.  Вельтищев Ю.Е., Юрьева Э.А., Алексеева Н.В. Полиорганная мембранная патология как результат окислительного стресса в организме. В сб.: Полиорганная мембранная патология. Ред. Ю.Е. Вельтищев. М 1990; 2-13.

23.  Абелев С.К., Дятлова Н.М., Криницкая Л.В., Чалов М.Б. Антимутагенная активность ксидифона в эксперименте. В сб.: Новый хелатирующий агент - ксидифон. Ред. Ю.Е. Вельтищев и др. М 1990; 74-78.

24.  Комиссаренко С.В., Фомовская Г.Н., Пенезина О.П., Борисова А.Н. Бисфосфоновые комплексоны в иммуновекторных молекулах для диагностики рецепторов на поверхности клетки. В сб.: Новый хелатирующий агент - ксидифон. Ред. Ю.Е. Вельтищев и др. М 1990; 28-29.

25.  Фомовская Г.Н., Комиссаренко С.В. Биохимические механизмы иммунотропного действия метиленбисфосфатной кислоты. В сб.: Новый хелатирующий агент - ксидифон. Ред. Ю.Е. Вельтищев и др. М 1990; 24-28.

26.  Князев Ю.А., Туркина Т.И., Юрьева Ю.А. Гипохолестеринемический эффект ксидифона. Вопр мед хим 1983; 29: 72-74.

 

 

Статья опубликована в РМЖ, Эндокринология, ТОМ 18, №14, 2010