Терапевтические возможности применения препарата Тригамма
д.м.н., профессор И.В. Дамулин, кафедра нервных болезней ММА им. И.М. Сеченова. 

 ВВЕДЕНИЕ 

Витамины группы В применяются в клинической практике для лечения заболеваний центральной и периферической нервной системы, включая моно- и полиневропатии, энцефало- и миелопатии дефицитарного генеза, а также при системных заболеваниях, связанных с доказанным недостатком витаминов этой группы. 

Дефицит витаминов группы В может возникать при строгом соблюдении несбалансированной диеты, при применении ряда лекарственных препаратов (например, изониазида), действии различных токсических веществ (этанола) или после хирургических вмешательств на желудочно–кишечном тракте, при заболеваниях кишечника, сопровождающихся нарушениями всасывания. Некоторые наследственные заболевания также сопровождаются дефектами метаболизма витаминов группы В (пиридоксин–ассоциированная эпилепсия). Проведенные исследования показали, что недостаток витаминов группы В даже в развитых странах - совсем не редкость. Так, в США и Великобритании недостаток витамина В12 отмечается у 6% населения, преимущественно в старших возрастных группах [13]. 
Использование водорастворимых витаминов группы В для лечения в виде таблеток имеет свои ограничения, которые в первую очередь касаются тиамина. Небольшие дозы водорастворимого тиамина разрушаются в кишечнике тиаминазами, вследствие этого биодоступность витамина низкая. Увеличение дозы приводит к возникновению эффекта «насыщения», что связано с блокированием его переноса из кишечника в кровь, концентрация витамина в крови при этом не увеличивается. Достижение высоких терапевтических концентраций возможно только при использовании парентеральных форм. Причем для лечения большинства заболеваний целесообразно применение витаминов группы В в комплексе, что оказывает неспецифическое положительное действие на функциональное состояние структур центральной и периферической нервной системы. 

В неврологической практике наиболее востребованными и физиологически обоснованными в настоящее время среди витаминов группы В можно считать комбинацию витаминов В1, В6 и В12. Компанией ОАО «Мосхимфармпрепараты» им. Н.А. Семашко» разработана парентеральная форма данных витаминов, которая выпускается под названием Тригамма®, особенности которого будут рассмотрены в дальнейшем. 

 1. ФИЗИОЛОГИЧЕСКАЯ РОЛЬ ВИТАМИНОВ ГРУППЫ 

В Тиамин или витамин В1 (рис. 1) является важнейшим компонентом системы проведения возбуждения в нервных волокнах, участвует в обеспечении энергетических процессов в нервных клетках, оказывает существенное влияние на процессы регенерации поврежденных нервных волокон. 

tri_ris1.jpg

Метаболиты тиамина играют важную роль в проведении возбуждения в нервных структурах. Дефицит тиамина вызывает различные нарушения обменных процессов. Уже на начальных стадиях недостаточности В1 возникает нарушение окислительно-восстановительных процессов, происходит блокирование транскетолазной реакции, что приводит к недостаточному образованию NADH и рибозо-5-фосфата (они необходимы для биосинтеза жирных кислот), ряда гормонов, аминокислот и нуклеиновых кислот, соляной кислоты в желудке и холестерина. На более поздних стадиях недостаточности тиамина происходит накопление в тканях и органах пировиноградной, α-кетоглутаровой, глиоксиловой, щавелевоуксусной кислот и кетопроизводных других кислот, оказывающих прямое токсическое воздействие, в том числе на периферические нервы с развитием аксональной дегенерации и демиелинизации. 

Дефицит тиамина играет ведущую роль в развитии алкогольной полиневропатии (АЛП), которая в России является одной из самых распространенных форм генерализованного поражения периферических нервов. Алкогольное поражение периферических нервов встречается у 10% лиц, страдающих алкоголизмом, преимущественно в возрасте 40–70 лет и может выявляться как у мужчин, так и у женщин. 

АЛП начинается с дистальных отделов нижних конечностей, затем, по мере прогрессирования процесса, могут вовлекаться проксимальные отделы ног и дистальные отделы рук [40]. В большинстве случаев алкогольная полиневропатия развивается медленно, хотя известны случаи острого развития полиневропатии у больных алкоголизмом [23], что может наблюдаться и при неалкогольном дефиците тиамина [10]. В основе патогенеза алкогольной полиневропатии лежит как прямое токсическое действие этанола и его метаболитов (ацетальдегида), так и недостаток поступления в организм тиамина, в том числе связанный не только с плохим питанием больных алкоголизмом, но и наличием синдрома мальабсорбции [52, 53]. 

Нарушение обмена тиамина играет важную роль в развитии периодической атаксии, атаксии Фридрейха и спиноцеребеллярной атаксии I типа. У пациентов с указанной патологией отмечено снижение содержания тиамина в спинномозговой жидкости. 

Пиридоксин (витамин В6) – групповое название трех производных пиримидина: пиридоксина, пиридоксаля и пиридоксамина (рис. 2).

tri_ris2.jpg

Активной формой витамина В6 является пиридоксаль-5-фосфат (PLP), который выступает в роли кофермента более чем в 100 ферментативных реакциях. 

Действие пиридоксина связано с обменом холина и незаменимых ненасыщенных жирных кислот. Он непосредственно участвует в метаболизме белков, синтезе и транспортировке аминокислот, в обмене липидов, выработке энергии в организме; стимулирует синтез гемоглобина в эритроцитах; участвует в синтезе нейромедиаторов центральной и периферической нервной систем, а также в процессах миелинизации нервов. 

Наиболее выраженные симптомы недостаточности пиридоксина развиваются со стороны нервной системы. Уже в раннем детском возрасте дефицит пиридоксина может вызывать возникновение судорожных пароксизмов с нарушением сознания, что может быть связано с недостаточным синтезом тормозных медиаторов в головном мозге, в частности, ГАМК. 

Дефицит пиридоксина приводит к возникновению дистальной симметричной, преимущественно сенсорной полиневропатии, проявляющейся ощущением онемения и парестезиями в виде «покалывания иголками». 

Цианокобаламин (витамин В12) – комплексное соединение, играющее важную роль в аминокислотном обмене, биосинтезе ацетилхолина, а также в процессах миелинизации нервных волокон (рис. 3). 

tri_ris3.jpg

Цианокобаламин оказывает гемопоэтическое, метаболическое действие; участвует в углеводном, белковом, липидном обмене; повышает регенерацию тканей; улучшает функционирование нервной системы; регулирует свертывающую систему крови; снижает содержание холестерина и гомоцистеина в крови, увеличивает лецитин/холестериновый индекс. 

Недостаток витамина В12 проявляется в первую очередь пернициозной анемией и различными неврологическими нарушениями [14]. Неврологические нарушения при В12-дефицитном состоянии, включая деменцию, другие психические расстройства, фуникулярный миелоз и полиневропатию, примерно у 15% больных могут протекать без характерных гематологических изменений. В контролируемом исследовании на 78 здоровых добровольцах было показано, что постоянное использование водки или красного вина в течение 2 недель достоверно уменьшали содержание в плазме витамина В12 [25]. 

КЛИНИЧЕСКОЕ ПРИМЕНЕНИЕ ВИТАМИНОВ ГРУППЫ В 

Витамины В1, В6, В12 в ряде случаев эффективны и при отсутствии их дефицита в связи с активным участием этих веществ в биохимических процессах, обеспечивающих нормальную деятельность структур нервной системы, например при диабетической полиневропатии, лечении болевых синдромов. Поэтому витамины группы В часто называют нейротропными. Кроме того, было обнаружено, что тиамин, пиридоксин и цианкобаламин в больших дозах проявляют новые лекарственные свойства, отличные от хорошо известного физиологического воздействия «природных» витаминов. 

Так, пиридоксин оказывает положительное влияние на различные варианты эпилепсии, и при резистентных к лечению формах эпилепсии с очень ранним началом рекомендуется его назначение. Терапевтические дозы пиридоксина (от 50 мг/сутки) в некоторых случаях способны полностью прекратить приступы [28].

В ряде ситуаций пиридоксин позволяет уменьшить или прекратить побочные эффекты антиконвульсантов [29], а также проявляет и антидепрессивный эффект, связанный с участием в качестве кофактора в процессе синтеза катехоламинов [16]. 

Тиамин оказывает положительный эффект не только при полиневропатиях, связанных с его дефицитом, но и при токсическое алкогольной полиневропатии, энцефалопатии Вернике и алкогольной деменции [5]. 

Так, при обследовании 18 больных алкоголизмом и полиневропатией, не имевших дефицита тиамина, выявлено, что в этом случае развивается преимущественно поражение тонких волокон, отличающееся по клиническим, нейрофизиологическим и патоморфологическим характеристикам от тиаминдефицитной полиневропатии [49]. АЛП без дефицита тиамина характеризуется медленным развитием, преимущественно сенсорными симптомами, выраженными болями и симптомом «горящих ног», а в икроножном нерве обнаруживается аксональная дегенерация тонких волокон. При наличии же дефицита тиамина заболевание часто начинается остро, с мышечной слабости и нарушения глубокой чувствительности, а в икроножном нерве при биопсии в первую очередь обнаруживают изменения и гибель толстых нервных волокон [50]. 

Было проведено многоцентровое рандомизированное двойное слепое плацебо–контролируемое исследование, в которое вошли 325 пациентов с АЛП [51]. Первая группа пациентов получала комплекс витаминов группы В (перорально в течение 12 недель, витамины В1, В6, В12), вторая группа больных дополнительно получала фолиевую кислоту (1 мг), третья группа – плацебо. Несмотря на то, что доза водорастворимого тиамина была относительно небольшой (250 мг), отмечено достоверное по сравнению с группой плацебо снижение интенсивности боли (p<0,001), улучшение вибрационной чувствительности (p<0,001), результатов дискриминационного теста (p<0,001) и выполнения координаторных проб (p<0,05). Не было статистически значимых различий между группой, получавших комплекс витаминов группы В, и группой, у которой к нему была добавлена фолиевая кислота. В исследование были включены больные алкоголизмом, имеющие сенсорную форму полиневропатии, поэтому можно предположить, что причиной формирования патологии периферических нервов преимущественно было токсическое действие этанола, а не дефицит тиамина. Хороший эффект комплекса витаминов группы В показывает, что целесообразно назначать его больным алкоголизмом при наличии полиневропатии независимо от ее преимущественных патогенетических механизмов (этанолового или тиаминового). 

Способность тиамина, пиридоксина и кобаламина уменьшать боль хорошо известна клиницистам. Так, витамин В12 применяется в различных странах для терапии боли с 1950 г. [37, 38]. Целый ряд экспериментальных исследований подтвердил отчетливый обезболивающий эффект данных витаминов и их комплексов при невропатической боли. В доклинических исследованиях при сдавлении дорзального ганглия или наложении лигатуры на седалищный нерв вводимые интраперитонеально витамины В1, В6 и В12 уменьшали температурную гипералгезию. Повторные введения данных витаминов вызывали стойкое уменьшение температурной гипералгезии, причем комбинация витаминов группы В оказывала синергетический эффект при обеих моделях невропатической боли [1]. В эксперименте с тактильной аллодинией, вызванной лигатурой, наложенной на спинальный корешок, показано, что витамины группы В (тиамин, пиридоксин, цианокобаламин) значительно уменьшают аллодинию, причем наиболее выраженный дозозависимый эффект наблюдался при введении цианокобаламина (73% случаев) и тиамина (58% случаев). Одновременное введение тиамина или цианокобаламина с дексаметазоном значительно увеличивало антиаллодинический эффект (90% случаев) [18]. Действие витамина В12 на невропатическую боль подтверждается тем, что он уменьшает экспериментальную тактильную аллодинию, вызванную лигатурой, наложенной на спинальный корешок, что, в частности, не отмечается на фоне назначения диклофенака [24]. 

В эксперименте было показано, что активность ноцицептивных нейронов при стимуляции С–волокон седалищного нерва при инфузиях комплекса витаминов В1, В6 и В12 уменьшается, причем этот эффект носит дозозависимый характер. Несколько повторных инфузий более эффективны, чем однократное введение комплекса витаминов группы В [8]. Витамины группы В оказывают влияние не только на невропатическую, но и на «воспалительную» боль. В эксперименте с формалиновой моделью «воспалительной», т.е. ноцицептивной, боли было продемонстрировано, что комбинация В1, В6 и В12 оказывает антиноцицептивный эффект, что предполагает действие данной комбинации на синтез и/или действие альгогенов воспаления [7]. 

В 1992 г. при лечении комплексом витаминов группы В (пиридоксин, тиамин, цианокобаламин) в течение 3 недель 1149 пациентов с болевыми синдромами и парестезиями, обусловленными полиневропатиями, радикулопатиями, невралгиями, отмечено значительное уменьшение интенсивности болей и парестезий в 69% случаев [11]. В обзоре работ по изучению антиноцицептивного действия комплекса витаминов В (В1, В6, В12) I. Jurna в 1998 г. пришел к выводу, что их применение способно уменьшить как скелетно–мышечные, так и корешковые боли в спине. Особо была отмечена эффективность комплекса витаминов группы В в качестве адьювантной терапии при использовании нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) [12]. В отечественном исследовании при сравнении групп больных, парентерально получавших комплексный препарат витаминов группы В, содержащий пиридоксин, тиамин и цианокобаламин, или диклофенак, выявлена высокая эффективность монотерапии дискогенной пояснично-крестцовой радикулопатии с умеренной или выраженной болью комплексным препаратом витаминов группы В. Комбинированная терапия диклофенаком и комплексным препаратом пиридоксина, тиамина и цианокобаламина дала более выраженное уменьшение болей в спине, чем монотерапия любым из этих препаратов, при этом монотерапия комплексным препаратом витаминов группы В отличалась лучшей переносимостью и безопасностью [37]. 

Представляет интерес возможность использования комплексов витаминов группы В при лечении туннельных синдромов. Результаты 8 работ подтверждают факт уменьшения клинических проявлений и электрофизиологических нарушений при карпальном синдроме в результате введения комплекса пиридоксина, тиамина и цианокобаламина, что может быть связано либо с их антиноцицептивным действием, либо со скрытой недостаточностью витаминов данной группы [3]. 

Витамины группы В также используются для лечения диабетической полиневропатии (ДПН). Показано, что тиамин способен ингибировать образование токсичных промежуточных продуктов обмена глюкозы у экспериментальных животных и человека [9, 41, 43, 54]. В эксперименте с культурой эндотелиальных клеток сосудов человека продемонстрирована способность тиамина предотвращать развитие апоптоза, связанного с высоким уровнем глюкозы [8]. Назначение тиамина уменьшает перекисное окисление липидов, выраженность оксидативного стресса и эндотелиальную дисфункцию. Важно, что действие тиамина при ДПН связано не с его дефицитом, а с активацией фермента транскетолазы [47]. В результате действия тиамина отмечено морфологически подтвержденное предотвращение изменений сетчатки [48] и начинающейся нефропатии [42]. 

В некоторых экспериментальных работах получены данные, свидетельствующие о возможном прямом антиоксидантном эффекте витаминов группы В [22]. В эксперименте продемонстрирована способность тиамина уменьшать гипоперфузию и улучшать оксигенацию тканей, восстанавливать эндотелий–зависимую вазодилятацию и ингибировать апоптоз [46]. 

При использовании комбинации тиамина с пиридоксином для лечения больных c ДПН определенное влияние на патогенетические механизмы формирования заболевания оказывает не только тиамин, но и пиридоксин, активная форма которого препятствует прогрессированию поздних осложнений сахарного диабета [19]. В эксперименте на животных активные метаболиты пиридоксина предотвращали цитотоксичность, вызванную оксидативным стрессом и перикисным окислением липидов [26]. В рамках двойного слепого контролируемого исследования изучили влияние витамина В6 на эндотелиальную дисфункцию у 124 детей с сахарным диабетом 1–го типа. Введение 100 мг пиридоксина уже через 2 ч уменьшало эндотелиальную дисфункцию, и это улучшение сохранялось в период 8–недельной терапии витамином В6 [21].

Цианокобаламин также способен вызвать уменьшение проявлений ДПН. Анализ семи клинических контролируемых исследований, проведенных с 1954 по 2004 г.г., в которых изучалась эффективность витамина В12 при ДПН, показывает, что его применение способно уменьшить боль и парестезии, симптомы поражения вегетативной нервной системы [23]. 

В настоящее время препараты комплекса витаминов группы В не менее широко, чем антиоксиданты, используются для лечения ДПН. В основном применяются препараты комплексов тиамина, пиридоксина, цианокобаламина, содержащие большие дозы лекарственных веществ, которые способны улучшать структурное и функциональное состояние периферических нервов при ДПН за счет активного воздействия на состояние нервных волокон [20, 27, 50]. 

В последние годы активно изучается возможность применения витаминов группы В при сосудистых и нейродегенеративных заболеваниях. Комплексная терапия витаминами В1, В6 и В12 снижает уровень гомоцистеина у человека, повышение которого является фактором риска развития атеросклероза, тромбозов, сосудистых заболеваний головного мозга и деменции, увеличивает эндотелиальную дисфункцию и оксидативный стресс [30, 32, 33]. По данным клинических исследований, снижение уровня гомоцистеина путем назначения тиамина, пиридоксина и коболамина достоверно снижает риск развития инсульта [63]. У больных, перенесших инсульт, короткий курс лечения витаминами В1, В6 и В12 достоверно уменьшал уровень гомоцистеина, толщину интима–медиа коротидных артерий и улучшал вазодилятацию [31]. 

Таким образом, стратегия комплексной нейротропной фармакотерапии постепенно завоевывает новые позиции в медицине, прежде всего в неврологии. Препараты, содержащие комплекс витаминов В1, В6 и В12, заняли прочное место в лечении различных поражений как центральной, так и периферической нервной системы. При этом за счет сочетанного действия данных витаминов и потенцирования их эффектов достигается большая клиническая эффективность, нежели чем при использовании всех витаминов по отдельности (М.И. Балаболкин, 2002, Stracke H. et al., 1996). 

ОСОБЕННОСТИ ПРЕПАРАТА ТРИГАММА® 

1. Препарат Тригамма® содержит витамины В1, В6 и В12 в высоких дозах в комбинации с лидокаином и является экономически более доступным для широкого круга пациентов, в отличие от аналогичных препаратов. 

2. В ампуле препарата Тригамма® (всего 2 мл), рассчитанной на одно введение, содержится 100 мг тиамина гидрохлорида, 100 мг пиридоксина гидрохлорида, 1 мг цианокобаламина и 20 мг лидокаина гидрохлорида. Малый объем препарата для однократного введения, а также местный анестетик лидокаин, входящий в состав препарата, делает инъекции Тригаммы® практически безболезненными и позволяет увеличить приверженность пациентов к терапии. 

3. Лидокаин, являющийся производным ацетанилида, в отличие от новокаина не содержит в своем составе парааминобензойной кислоты и поэтому не оказывает антисульфаниламидного действия. 

4. Кроме того, более низкая дозировка лидокаина, по сравнению с аналогичными препаратами, обеспечивает дополнительное преимущество в виде снижения потенциального риска возникновения токсических реакций. 

Таким образом, при использовании в качестве анестетика в составе Тригаммы® лидокаина имеется ряд преимуществ: не наблюдается конкуренции с сульфаниламидными препаратами и не уменьшается их антибактериальное и сахароснижающее действие. Благодаря включению в состав Тригаммы® лидокаина препарат особенно эффективен в острых случаях и для достижения максимально быстрого обезболивающего эффекта. 

5. Благодаря инновационным технологиям, в одной ампуле Тригаммы® совмещены несколько действующих веществ, которые ранее традиционно вводились раздельно. Следовательно, помимо эффективности и высокого качества, указанный поливитаминный комплекс имеет еще одно положительное свойство – удобство в применении: вместо трех внутримышечных инъекций достаточно одной инъекции. Применение высоких доз витаминов группы В в составе Тригаммы® способствует достижению максимального нейропротекторного эффекта. 

6. Ввиду установленного влияния мультивитаминного комплекса Тригамма® на процессы регенерации нервных волокон и миелиновой оболочки, данный препарат особенно рекомендуется для терапии заболеваний периферической нервной системы различного генеза. Использование препарата Тригамма® в лечении пациентов с острыми вертеброгенными болевыми синдромами способствует регрессу или значительному ослаблению боли, улучшению качества жизни больных. 

7. При центральных миелинопатиях (в частности, при рассеянном склерозе) после проведения пульс-терапии и плазмафереза в числе прочих лекарственных средств также целесообразно применение препарата Тригамма® внутримышечно в дозе 2,0 мл один раз в сутки на протяжении 14 дней с последующим переходом на прием пероральных форм комплексных препаратов витаминов группы В. 

8. Тригамма® может с успехом применяться при других заболеваниях, сопровождающихся невралгическим синдромом: невралгии тройничного нерва, межреберной невралгии, болевом радикулярном синдроме, туннельных синдромах. 

9. Еще одним важным качеством Тригаммы® является способность усиливать и пролонгировать анальгетический эффект, достигаемый путем назначения базисной терапии невралгических синдромов – НПВП и антиконвульсантов, что объясняется наличием собственного многостороннего антиноцицептивного эффекта препарата, а также суммацией действия с препаратами базисной терапии на различные механизмы формирования боли. Накопление опыта применения Тригаммы® в качестве компонента нейротропной терапии не только при состояниях, ассоциированных с дефицитом витаминов группы В, но и при заболеваниях периферической нервной системы, сопровождающихся болью, позволит оптимизировать существующие терапевтические схемы и улучшить прогноз. 

Литература 
1. Wang Z.B., Gan Q., Rupert R.L., Zeng Y.M., Song X.J. Thiamine, pyridoxine, cyanocobalamin and their combinatuin inhibit thermal, but not mechanical hyperalgesia in rats with primary sensory neuron loss // Pain – 2005 – Vol.114 – P.266–277. 
2. Roch–Gonzalez H.I., Teran–Rosales F., Reyes–Garcia G. et al. B vitamins increase the analgetic effect of diclofenac in the rat // Proc West Pharmacol Soc – 2004 – Vol.47 – P.84–87. 
3. Aufiero E., Stitic T.P., Foye P.M. et al. Pyridoxine hydrochloride treatment of carpal syndrome: a review // Nutr Res – 2004 – Vol.62 – P. 96–104 
4. Kobzar G., Mardia V., Ratsep I. et al. Effect of vitamib B(6) vitamers on platelet aggregation // Platelets – 2009 – Vol.20 – P.120–124. 
5. Tanev K.S., Roether M., Yang C. Alcohol dementia and termal dysregulation: a case report and review of the literature // Am J Alzhemers Dis Other Demen – 2008 – Vol.23(6) – 563–570 
6. Jurna I., Carrison K.H., Komen W. et al. Acute effects of vitamin В6 and fixed combinations of vitamin В1, В6 and В12 on nociceptive activity evoked in the rat thalamus: dose–response relationship and combinations with morphine and paracetamol // Klin Wochenschr – 1990 – Vol. 68 (2) – P.129–135. 
7. Franca D.S., Souza A.L., Almeida K.R., et al. B vitamins induce an antinoceceptive effect in the acetic acid and formaldehyde models of nociception in mice // Eur J Pharmacol – 2001 – Vol. 421 (3) – P.157–164. 
8. Beltramo E., Berrone E., Buttiglieri S., et al. Thiamine and benfotiamine prevent increased apoptosis in endothelial cells and pericytes cultured in high glucose // Diabetes Metab Res Rev – 2004 – Vol.20 (4) – P.330–336. 
9. Karachalias N., Babaei–Jadidi R., Kupich C. et al. High–dose thiamine therapy counters dyslipidemia and advanced glycation of plasma protein in streptozotocin–induced diabetic rats // Ann N Y Acad Sci – 2005 – Vol.1043 – P. 777–783. 
10. Koike H., Ito S., Morozumi S. et al. Rapidly developing weakness mimicking Guillain–Barre syndrome in berybery neuropathy: two case reports // Nutrition – 2008 – Vol.24 (7–8) – P.776–780. 
11. Eckert M., Schejbal P. Therapy of neuropathies with a vitamin B combination. Symptomatic treatment of painful diseases of the peripheral nervous system with a combination preparation of thiamine, pyridoxine and cyanocobalamin // Fortschr Med – 1992 – Vol.110 (29) – P.544–548. 
12. Jurna I. Analgetic and analgesia–potentiating action of B vitamins // Schmerz – 1998 – Vol.12 (2) – P.136–141. 
13. Allen L.H How common is vitamin В12 deficiency // Am J Clin Nutr – 2009 – Vol.89 (2) – P.6935–6965. 
14. El Otmani H., Moutaouakil F., Midafi N. et al. Cobalamin deficiency: neurological aspects in 27 cases // Rav Neurol (Paris) – 2009 – Vol.165 (3) – P.263–267. 
15. Hung K.L., Wang C.C., Huang C.Y. et al. Cyanocobalamin, vitamin В12, depresses glutamate release through inhibition of voltage–dependent Ca2+ influx in rat cerebrocortical nerve terminals // Eur J Pharmacol – 2009 – Vol.602 (2–3) – P. 230–237. 
16. Mooney S., Leuendorf J.E., Hendrickson C. et al. Vitamin В6: a long known compound of surprising complexity // Molecules – 2009 – Vol.14 (1) – P.329–351. 
 17. Brownlee M. The pathobiology of diabetic complications: a unifying mechanism // Diabetes – 2005 – Vol.54 – P. 1615–1625. 
18. Caram–Salas N.L., Reyes–Garcia G., Medina–Santillian R. et al. Thiamine and cyanocobalamin relieve neuropathic pain in rats: synergy with dexamethasone // Pharmacology – 2006 – Vol. 77 (2) – P.53–62. 
19. Nakamura S., Li H., Adijiang A. et al. Pyridoxal phosphate prevents progression of diabetic nephropathy // Nephrol Dial Transplant – 2007 – Vol.22 (8) – P.2165–2174. 
20. Луцкий И.С. Витамины группы В в клинической практике // Новости медицины и фармации, № 2(12) 2007 
21. MacKenzie K.E., Wiltshire E.J., Hirte C. et al. Folate and vitamin В6 rapidly normalize endothelial dysfunction in children with type 1 diabetes mellitus // Pediatrics – 2006 – Vol.118 (1) – P. 242–253. 
22. Schmid U., Stopper H., Heidland A. et al. Benfotiamine exhibits direct antioxidative capacity and prevents induction of DNA damage in vitro // Diabetes Metab Res Rev – 2008 – Vol.24 (5) – P.371–377. 
23. Sun Y., Lai M.S., Lu C.J. Effectiveness of vitamin В12 on diabetic neuropathy: systematic review of clinical controlled trials // Acta Neurol Taiwan – 2005 – Vol.14 (2) – P.48–54. 
24. Granados–Soto V., Sanchez–Ramirez G., La–Torre M.R. et al. Effect of diclofenac on the antiallodinic activity of vitamin B12 in a neuropathic pain model in the rat // Proc West Pharmacol Soc – 2004 – Vol.47 – P.92–94.
25. Gibson A., Woodside J.V., Young I.S. et al. Alcohol increases homocysteine and reduces B vitamin concentration in healthy male volunteers – a randomized, crossover intervention study // OJM – 2008 – Vol.101 (11) – P.881–887. 
26. Mehta R., Shangari N., O. Braen P.J. Preventing cell death induced by carbonil stress, oxidative stress or mitochondrial toxins with vitamin B anti–AGE agents // Mol Nutr Food Res – 2008 – Vol. 52 (3) – P.379–385. 
27. Чуканова Е.И. Мильгамма® в терапии болевых синдромов // Медициский вестник № 10, 2009 
28. Wang H.S., Kuo M.F. Vitamin B6 related epilepsy during childhood // Chang Gung Med J – 2007 – Vol.30 (5) – P.396–401. 
29. Major P.Greenberg E., Khan A. et al. Pyridoxine supplementation for the treatment of levetiracetam –induced behavior side effects in children: preliminary results // Epilepsy Behav – 2008 – Vol.13 (3) – P.557–559. 
30. Clarke R., Birks J., Nexo E. et al. Low vitamin B–12 status and risk of cognitive decline in older adults // Am J Clin Nutr – 2007 – Vol.86 (5) – P.1384–1391. 
31. Potter K., Hankey G.J., Green D.J. et al. The effect of long–term homocysteine–lowering on carotid intima–media thickness and flow–mediated vasodilation in stroke patients: a randomized controlled trial and meta–analysis // BMC Cardiovasc Disord – 2008 – Vol.8 – P.24. 
32. Fisher M., Lees K. Nutrition and stroke prevention // Stroke – 2006 – Vol.37 – P.2430–2435. 
33. Flicker L., Vasikaran S., Acres J.M. et al. Efficacy of B vitamins in lowering homocysteine in older men // Stroke – 2006 – Vol.37 – P.547–549. 
34. Weilkert C., Hoffmann K., Drogan D. et al. B vitamin plasma levels and the risk of ischemic stroke and transient ischemic attack in a German cohort // Stroke – 2007 – Vol. 38 – P.2912–2918. 
35. Saposnik G., Ray J.G., Sheridan P. et al. Homocysteine–lowering therapy and stroke risk, severity, and disability: addition finding from the HOPE 2 trial // Stroke – Vol.40 (4) – P. 1365–1372. 
36. Hodis H.N., Mack W.J., Dustin L. et al. High–dose B vitamin supplementation and progression of subclinical atherosclerosis: randomized controlled trial // Stroke – Vol.40 (3) – P.730–736. 
37. Данилов А.Б. Витамины группы В в лечении острых болей в спине: миф или реальность? // Лечащий врач – 2007. – №4. – С. 1–8. 
38. Данилов А.Б., Давыдов О.С. Нейропатическая боль – «Боргес». – 2007. – С. 191. 
39. Строков И.А., Алексеев В.В., Айзенберг И.В., Володина А.В. Острая алкогольная полиневропатия // Неврологический журнал. – 2004. – Т.9. – №1. – С. 45–50. 
40. Ammendola A., Tata M.R., Aurilio C. et al. Peripheral neuropathy in chronic alcoholism: a retrospective cross–sectional study in 76 subject // Alcohol and Alcoholism – 2001 – Vol.36 – P. 271–275. 
41. Ang C.D., Alviar M.J., Dans A.L. et al. Vitamin B for treating peripheral neuropathy // Cochrane Database Syst Rev – 2008 – (3) – CD004573. 
42. Babaei–Jadid R., Karachalias N., AhmedmN. et al. Prevention of incipient diabetic nephropathy by high–dose thiamine and benfotiamine // Diabetes, 2003, Vol.52, P.2110–2120. 
43. Booth A.A., Khalifah R.G., Hudson B.G. Thiamine pyrophosphate and pyridoxamine inhibit the formation of antigenic advanced glycation end–products: comparison witn aminoguanidine // Biochem Biophys Res Comm, 1996, Vol.220, P.113–119. 
44. Brownlee M. Biochemistry and molecular cell biology of diabetic complication // Nature, 2001, Vol.414, P.813–820. 
45. Fairfield K.M., Fletcher R.H. Vitamins for chronic disease prevention in adults: scientific review // J Americ Medic Assoc – 2002 – Vol. 287 – P. 3116–3126. 
46. Gadau S., Emanueli C., Van Linthous S. et al. Benfotiamine accelerates the healing of ischaemic diabetic limbs in mice through protein kinase B/Akt–mediated potentiation of angiogenesis and ingibition of apoptosis // Diabetologia, 2006, Vol.49, P.405–420. 
47. Hammes H.P., Du X., Edelstein D. et al. // Benfotiamine blocks three major pathways of hyperglycemic damage and prevents expirimental diabetic retinopathy // Nature Med, 2003, Vol.9, P.1–6.
48. Haupt E. Doppelblinde, placecokontrollierte untersuchung zur klinischen wirksamkeit und vertuglichkeit von benfotiamin ankermann dragees bei diabetischen polyneuropathien // Kongreubericht, 1995, Vol.32, P.2. 
49. Мамчур В.И., Дронов С.Н., Жилюк В.И. Клинико-фармакологические аспекты применения комплексов витаминов группы В в терапии вертеброневрологических болевых синдромов // Медицинская газета «Здоровье Украины», № 251, май 2009 года 
50. Строков И.А., Ахмеджанова Л.Т., Солоха О.А. Витамины группы В в лечении неврологических заболеваний // РМЖ, Неврология. Психиатрия, том 17, № 11 2009 
51. Peters T.J., Kotowicz J, Nyka W. et al. Treatment of alcoholic polyneuropathy with vitamin B complex: a randomized controlled trial // Alcohol and Alcoholism – 2006 – Vol.41 – P. 636–642.. 
52. Ryle P.R., Thompson A.D. Nutrition and vitamins in alcoholism // Contemp Issues Clinic Biochem – 1984 – P.188–224. 
53. Schmidt J. Wirksamkeit von benfotiamin bei diabetischer neuropathie – breite anwendungsbeobachtung unterstreicht praxisbenefit // Der KaSSENARZT, Helt, 2002, 14/15, P.40–43. 
54. Stracke H., Hammes H.P., Werkmann K. et al. Efficacy of benfotiamine versus thiamine on function and glycation products of peripheral nerves in diabetic rats // Exp Clin Diabetes, 2001, Vol.109, P.330–336.